Лизосомные болезни накопления

Н. В. Ольхович
Заведующая биохимической лабораторией медико-генетического центра УДСБ ОХМАТДЕТ, г. Киев

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — это широкий класс наследственных заболеваний обмена веществ, который включает около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены генетическими трансформациями лизосомных ферментов, контролирующих процесс внутриклеточного расщепления таких макромолекул, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Патогенетическими следствиями этих трансформаций являются внутрилизосомное накопление нерасщепленных макромолекул и повышение числа лизосом в клетках разных тканей организма, что морфологически выявляется как наличие так называемых пенистых клеток в этих тканях. Такое накопление ведет к нарушению обычного функционирования клеток и их смерти. Чем посильнее функция фермента нарушена мутацией, тем стремительнее наступает смерть клеток в тканях и тем стремительнее прогрессирует заболевание.

Накопление нерасщепленных макромолекул при ЛБН может быть около больших размеров, обусловливая как правило несовместимость этих болезней с жизнью. К примеру, при болезни Тея-Сакса вес накопленного ганглиозида достигает 10-15% по отношению к сухой массе головного мозга. Но известны и обратные примеры, к числу которых принадлежат болезни Краббе и Фабри. Накопление нерасщепленных метаболитов при этих болезнях носит умеренный темперамент а также не есть надежным диагностическим показателем.

В зависимости от природы накапливаемых макромолекул различают четыре группы ЛБН: мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы и сфинголипидозы.

Клиническая черта, возраст происхождения и тяжесть протекания отдельных болезней этих групп варьируют в достаточно широких пределах. Они определяются генетическими изюминками нарушений, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, и тканью-мишенью, в которой нерасщепленные макромолекулы накапливаются.

Лизосомные болезни накопления

Так, накопление метаболитов в паренхиматозных органах при некоторых болезнях ведет к формированию у больных гепатоспленомегалии с возникновением таких показателей гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения (заболевание Гоше, мукополисахаридозы); в то время как ряд заболеваний протекает без вовлечения печени и селезенки в патологический процесс накопления (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление метаболитов в костной ткани содействует формированию широкого спектра нарушений, обозначаемых термином множественный дизостоз. Отмечаются кроме этого трансформации в суставах, довольно часто с ограничением объема движений в них (мукополисахаридозы, муколипидозы, заболевание Гоше). Не смотря на то, что кое-какие заболевания не имеют показателей поражения костной ткани (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление нерасщепленных макромолекул в нервной ткани, в большинстве случаев, обусловливает дегенеративные трансформации в центральной нервной системе и развитие умственной отсталости у больных (метахроматическая лейкодистрофия, заболевание Краббе, мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы). Но кое-какие заболевания протекают без вовлечения нервной ткани в патологический процесс накопления и характеризуются обычным интеллектуальным развитием больных (болезни Гоше I типа и Фабри).

Множество болезней из групп мукополисахаридозов, муколипидозов и гликопротеинозов отличаются основным внешним видом больных. Практически всем таких больных характерны неотёсанные, гротескные черты лица, с чем связано применение в прошлом названия этих болезней гаргоилизм. Внешний вид больных, страдающих другими лизосомными заболеваниями, такими как заболевание Гоше, метахроматическая лейкодистрофия, заболевание Фабри, не имеет изюминок.

Так, достаточно четко выражен клинический полиморфизм лизосомных заболеваний накопления. Но, не обращая внимания на это, существуют показатели, характерные для всех болезней этого класса, в частности:

полисистемность, другими словами вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей;
прогредиентное течение — происхождение и прогрессирование заболевания по окончании некоторого периода обычного развития.
В большинстве своем эти болезни приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Только немногие формы заболеваний характеризуются близкой к норме длительностью жизни. Говорят, что такие дети умирают трижды: сперва в умах своих родителей, в то время, когда поставлен диагноз, после этого при помещении ребенка в специализированное учреждение, в случае если его в том направлении направляют, и, наконец, в то время, когда больной вправду умирает. Безысходность заболевания и важные генетические прогнозы формируют непростую психологическую проблему в семье. Отсутствие действенных способов лечения этих изнуряющих нейродегенеративных болезней требует от доктора, имеющего дело с родителями больных детей, огромного такта. Тяжело передать то опустошающее влияние на семью, которое оказывают стремительное ухудшение состояния и неизбежная смерть ранее здорового ребенка.

Лизосомные болезни накопления

Как раз исходя из этого разработка действенного способа лечения, хотя бы одного заболевания из данной группы фатальных заболеваний, в высшей степени серьёзна. Первым настоящим шагом, предпринятым в этом направлении, стало появление в 1991 году способа лечения болезни Гоше посредством модифицированной формы недостающего наряду с этим заболевании фермента.

Заболевание Гоше — наследственное заболевание из группы сфинголипидозов, обусловленное недостаточной активностью одного из лизосомных ферментов — глюкоцереброзидазы, которая участвует в гидролизе глюкоцереброзида. В следствии, глюкоцереброзид накапливается в лизосомах макрофагов с образованием клеток Гоше, являющихся отличительной изюминкой данного заболевания. Этими клетками изобилует красная пульпа селезенки, синусоиды печени, лимфатические узлы, костный мозг, и многие другие ткани.

Безболезненная спленомегалия — в большинстве случаев самый ранний симптом болезни Гоше. В случае если в норме количество селезенки находится в пределах 50-200 см3, то у больных, страдающих заболеванием Гоше, он образовывает 1500-3000 см3, в отдельных случаях — до 10000 см3 и более. В самых тяжелых случаях вес селезенки может быть около 20% веса тела больного. У многих больных гиперспленизм начинается параллельно с панцитопенией и геморрагическим диатезом.

Не смотря на то, что повышение печени и ее дисфункция при болезни Гоше являются простыми для всех типов болезни, но случаи тяжелой печеночной недостаточности видятся редко. Количество печени, в большинстве случаев, в 1,5-2 раза больше нормы, но в тяжелых случаях может возрастать на порядок.

Главной причиной стойкой инвалидизации наряду с этим заболевании есть одно из основных осложнений — поражение скелета. Трансформации в костной ткани — следствие замещения обычных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, которое сопровождается нарушением обычных физиологических процессов. Костная патология отмечается примерно у 75% больных, страдающих заболеванием Гоше. Прежде всего в большинстве случаев поражается бедренная кость, после этого другие трубчатые кости и позвоночник. Накопление клеток Гоше в костном веществе приводит к появлению остеолитических очагов, что ведет к отеку, повышению внутрикостного давления и ярким болевым ощущениям, каковые известны как костные кризы.

направляться подчернуть, что заболевание Гоше представляет собой группу из трех клинически разных, но генетически неспециализированных нозологических форм. Не считая приведенных выше признаков, характерных, в большинстве случаев, для всех типов болезни Гоше, существует и различие между типами, которое пребывает в наличии и скорости прогрессирования неврологических осложнений. Так, первый, самый популярный тип этого заболевания не затрагивает нервной системы; на первый замысел выступает повышение паренхиматозных органов с преимущественным поражением селезенки. Второй и третий типы характеризуются развитием неврологических осложнений у больных в различном возрасте.

Так, в случае неясной спленомегалии (с геморрагическим диатезом и без него) у больного любого возраста, особенно в случаях безболезненного повышения селезенки в сочетании с другими патологическими проявлениями со стороны печени и скелета, неизменно необходимо не забывать о возможности наличия у больного болезни Гоше.

Наличие клеток Гоше в костном мозге и других тканях с высокой степенью возможности подтверждает диагноз болезни Гоше. Но он не может быть принят как основополагающий, поскольку подобные клетки видятся и при других лизосомных заболеваниях (заболевание Нимана-Пика и другие). Исходя из этого для подтверждения диагноза, наровне с гистологическим изучением костного мозга, нужно определять активность мутантного фермента в клетках периферической крови.

Лизосомные болезни накопления

Программа диагностики наследственных лизосомных заболеваний накопления, включая заболевание Гоше, существует в лаборатории Киевского медико-генетического центра Украинской детской специализированной поликлиники ОХМАТДЕТ. В тесном сотрудничестве с Центром детской онкогематологии УДСБ ОХМАТДЕТ региональные медико-генетические центры и другие медицинские учреждения Украины выполняют комплексное клинико-лабораторное обследование больных с данной патологией.

До недавнего времени медицина предлагала лишь симптоматические способы лечения болезни Гоше. Единственным методом уменьшить такие тяжелые проявления гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения, было удаление селезенки. Проведение спленэктомии у этих больных разрешало достигнуть временного облегчения. Но накопление нерасщепленного глюкоцереброзида в организме не прекращалось, и основная нагрузка при отсутствии селезенки ложилась на костную ткань. Так, эта операция приводила к ускорению деструктивных трансформаций в костной системе.

С выделением и очисткой глюкоцереброзидазы стало вероятным замещение мутантного фермента у больных. Десятилетний опыт применения ферментозаместительной терапии во всем мире говорит о том, что данный способ лечения останавливает прогрессирование заболевания, содействует обратному формированию признаков болезни Гоше и существенно усиливает уровень качества жизни больных. Сейчас во всем мире тысячи больных с заболеванием Гоше получают внутривенные инъекции модифицированной людской глюкоцереброзидазы. В Украине двум детям проводится специфическое лечение в качестве гуманитарной помощи компании Джензайм.

На сегодня заболевание Гоше занимает среди лизосомных заболеваний накопления особенное положение модельной системы, в соответствии с которой должно развиваться изучение всех других нозологических форм для того чтобы широкого класса. Для данной патологии установлен первичный биохимический недостаток, изучена структура обычного белка и обычного гена, создан и внедрен в практику способ ферментозаместительной терапии. В настоящее время за границей получают специфическое лечение больные с заболеваниями Фабри, мукополисахаридозом I и II типов, в стадии испытаний находятся аналогичные способы коррекции болезни Помпе, ведутся изучения по возможности применения для данной цели генной терапии.

Лизосомные болезни накопления

Благодаря удачам генетики и современной медицинской науки действенное лечение наследственных заболеваний делается действительностью, оказывает болеутоляющее действие и страдания многих людей, дарит ранее неисправимым больным надежду на полноценную жизнь.